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　　摘 要：化学合成高分子生物材料正在快速发展，它们用于构建三维细胞外微环境，模拟天然细胞外基质 (ECMs) 和 ECMs 键合生长因子的调控机制，最终被应用于疾病治疗和基础生物学研究。

　　关键词：化学合成;高分子;生物材料

　　化学合成的高分子生物材料，由于其介导细胞行为和功能的生物物理和生物化学环境可以设计和调整，因此在现代再生医学和组织工程领域中具有核心作用。生物材料的这种介导作用在细胞基治疗和无细胞治疗中都可以促进损伤组织或者功能缺失组织的结构和功能的修复。生物材料在细胞基治疗中的典型应用是在体外构建生物工程化组织时，作为载体递送移植细胞，或作为基质诱导形态生成;而在无细胞中的典型应用是原位诱导健康残留组织的细胞长入生物材料中并进行正常分化。这样的材料可以提供临时的三维支架，来支撑生物分子和细胞的相互作用，控制细胞功能的发挥，在空间和时间上介导组织形成和再生中复杂的多细胞过程。

　　1 天然 ECMs

　　从结构上来看，天然 ECMs 是由各种各样的蛋白原纤维和纤维，在糖胺聚糖链水合网络中相互编织而成的凝胶。它们大多数的基础功能中， ECMs 作为一种支架结构，与组织液相连，抵抗张力 (通过原纤维) 和压缩力 (通过水合网络)。在这种要求下，构建具有一定机械强度的支架结构，需要的固体材料比例一般少于 1%。结构性的 ECMs 包括胶原蛋白和弹性蛋白。一些纤长而硬的胶原蛋白起到支架结构功能，而其他的则作为连接和识别体存在。弹性蛋白则由弹性纤维和弹性板形成一个广泛交叉连接的网络结构。天然 ECMs 中各向异性的原纤维结构会对刺激作出反应引起细胞行为。由于骨架和 ECMs 之间通过细胞表面受体形成紧密连接，细胞通过将细胞所处环境的力学信号转换为化学信号并对力学刺激产生反应。最终，ECMs 的生物物理性质影响各种细胞作用，包括粘附和迁移[1]。

　　2 微观非原纤维合成材料

　　利用超分子自组装技术构建原位纳米纤维基质的技术已经取得了巨大的进展。受到蛋白质自组装技术发展的鼓舞，运用自组装的方法，如低聚肽自组装，核苷酸自组装以及良性分子模块自组装，通过非共价键分子间相互作用，组成了更高水平的结构。然而，这些系统中的许多是要求在极端环境中 (对细胞而言) 进行自组装，一些在近生理条件下还会形成凝集。例如，运用自相互补两性肽自组装技术，改进了具有高水含量(>99%) 的纳米纤维凝胶的一些性质。在合适的培养条件下，这些基质已经被证明可以维持已分化的神经细胞和软骨组织作用，并且可以提高干细胞的分化能力。尽管没有携带任何特异性的生物作用配体，这些凝胶已经可以作为三维条件下的支架材料。Deming 和他的研究团队已经发现来源于两亲化合物的纤维水凝胶，在低固相组分和温和条件下自组装可以支撑细胞胶束。合理的设计原则已经被运用于控制纤维的形态发生和支架结构。Stupp 和他的研究团队发现通过合成自组装低聚物——两亲化合物形成的超分子凝胶，允许特异的生物信号分子合并;在支架内，被包裹着的神经原祖细胞分化成为神经元细胞，并出现了层黏连蛋白衍生肽 IKVAV。这个非常有预见性的结果证实了生物机械刺激和生物分子模块间某种潜在的联系。

　　3 纳米纤维化学合成水凝胶

　　天然 ECMs 的水凝胶特性是一个重要的结构特征，知道了这个特性，那么合成水凝胶在生物学和医学中的重要作用就不难理解了。一些有特色的结构使合成水凝胶可以出色地模拟天然 ECMs 的理化性质。由于分子交联结构的存在，亲水性多聚体可以引起组织类似的黏弹性、扩散运输、毛细流动等特性。对于细胞包含性水凝胶尤为重要的是，反应设计已经被改进，可以在原位温和有效地形成结构。在细胞存在时，可形成来源于 ECMs 组分的凝胶。这种温和的性质甚至在体内也可以实现，例如运用最低限度侵入外科技术，直接植入组织缺损处。在合成凝胶中，多种生物学特性是可能进行合并的，包括细胞黏附配体，蛋白质分解感病特性以及生物学相关的弹性。

　　4 存在不溶性配体的化学合成高分子材料

　　ECMs 可以提供多种作用的黏附配体，包括纤连蛋白、玻连蛋白、层黏连蛋白等，这些蛋白可以介导细胞行为的发展和维持。整连蛋白是一个跨膜蛋白的大家族，它们是异二聚体，细胞表面分子，它们的作用是作为动物细胞 ECMs 黏附分子的关键受体。整连蛋白主要连接 ECMs 大分子和细胞骨架，同时也介导细胞与细胞间的黏附以及键合蛋白酶。当 ECMs 连接配体时，整连蛋白出现群集效应并且与多种信号转导分子相结合，从而激活特异性信号途径，包括由蛋白激酶 C，小 GTPases Rac 和 Rho 以及 MAP 激酶调节的途径。整连蛋白介导跨膜细胞信号传递，是细胞黏附、迁移和其他许多细胞行为的关键性调节器 [2-3]。 ECMs 黏附蛋白中的低聚序列的鉴定，为创造配体作用材料提供了重要依据。的确，许多细胞黏附配体被植入材料中，在配体形式、浓度和空间分布上进行调控。高度特异的合成 ECMs 类似物，也许可以帮助解答细胞与 ECMs 相互作用的信号分子复杂性问题。最近的一些研究，包括计算出某种细胞反应需要的配体浓度的信息，在二维和三维修饰基质及合成凝胶条件下，黏附配体浓度对细胞迁移的影响，发现黏附配体对非尺度空间排列的细胞应答，配体梯度的适当交联，最后研究与再生有关的信号。这些研究产生了一些可良好控制的生物材料基质模型，形成了基本的细胞生物学原则。

　　5 可连接和释放可溶性效应物的化学合成高分子材料

　　天然的 ECMs 分子通过局部连接、储存和释放可溶性 ECMs 影响因子 (如生长因子) 的能力，驱动组织模块在正确的时间处于正确的位置。当许多生长因子连接到 ECMs 分子表面时，例如肝素硫酸蛋白聚糖的静电相互作用，可以增加它们的局部浓度，从而适应信号变化，使它们的形态出现活力局部化现象，保护它们免受酶的降解，并且在某些情况下通过激活受体——配体相互作用增加它们的生物活性。然而，对于某一生物反应来说，生长因子的需求量又是及其微小的。因此，设计合成生长因子基质的关键点是控制局部生长因子的浓度。一些是使工程化生长因子从生物材料释放的方法已经存在，并且在动物模型的骨、皮肤再生和血管化诱导中取得了初步的成果。对于许多涉及到形态发生的细胞进程，要求一个复杂的细胞信号传递网络和多于一个的生长因子。最近的研究热点聚焦在设计多生长因子的连续投递方案，生长因子传递过程中的生物反馈现象也被研究。在这种情况下，通过细胞介质从基质中局部水解蛋白，生长因子与基质连接并且释放在细胞区域;在植入细胞进行组织修复时，生长因子从体内储存的天然 ECMs 中释放[4]。

　　6 刺激敏感性化学合成高分子材料

　　许多合成生物材料的设计是通过酯水解来实现降解的，这种基质的非酶水解在体内并不常见。然而，天然 ECMs 的高分子组分是通过细胞分泌和细胞活化蛋白酶 (主要是基质金属蛋白酶 MMP、丝氨酸蛋白酶) 降解。这样就创造了一个与 ECMs 刺激细胞、细胞蛋白酶重组以及释放活性组分相逆的动力学反应。随后将更加详细地讨论细胞介导的蛋白质水解。这一过程通常要求三维的细胞迁移和植入，因为 ECMs 的多孔性可能导致屏障作用从而阻碍迁移。在合成多聚体凝胶中，利用天然 ECMs 模拟人的蛋白质水解重组过程，已经取得了令人兴奋的成果，这是一个巨大的生物分子——敏感性网络。这些材料的蛋白质水解敏感性通过亲水性聚合物与蛋白质水解敏感性低聚肽或蛋白质组成模块或远鳌肽侧面 PEG 共聚交联物进行共聚产生。

　　7 展望

　　尽管生物材料的发展取得了很大的进步，但是仍需投入大量的工作，开发能够仿生胞外微环境复杂的生物识别机制和信号传导作用的生物材料和生物分子方法，用于组织工程、组织修复和组织再生。控制多个分子信号共存时的动力学和空间排布仍然是未来需要解决的问题之一。

　　参考文献：

　　[1] 汪志伟. 组织工程支架材料在泌尿外科应用中的生物相容性评价 [J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2008, 14: 2709- 2712.

　　[2] 夏亚一, 王天民, 李波,等. 镍钛记忆合金表面处理与骨髓间充质干细胞体外培养的生物相容性评价[J]. 中国生物医学工程学报, 2005, 1: 54-58.

　　[3] 严洪海.金属生物材料表面的蛋白吸附的研究方法[J]. 中国口腔种植学杂志,1998 (3) : 89-93.

　　[4] 焦延鹏, 周长忍, 李立华,等. 壳聚糖及其衍生物修饰的聚乳酸表面的蛋白吸附性能[J].科学通报,2009 (10) : 1356-1361.

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